药物的安全性评价是国内外研究的热点问题。发达国家从上世纪60年代就开始对药物不良反应进行监测，我国从1989年建立了药物不良反应监测中心，开始对药物的不良反应进行监测与评价，但与发达国家的组织机构和监测效能相比，还有一定的距离。随着中国加入世界贸易组织，中医药面临着良好的发展势头和难得的发展机遇，但中药的安全性评价研究日渐成为阻碍其发展的瓶颈之一。
自从上世纪60年代的“反应停”致畸事件，1992年在比利时相继发现两名中年妇女因服用含有中药的减肥制剂而发生肾衰后，上个世纪90年代开始，国外已将药源性疾病作为一种新的流行病。我国自上个世纪初开始对中药的不良反应问题进行研究,有关中药的不良反应问题逐渐引起学术界的重视。有学者统计了自1915～1994 年间110种医药期刊中有关中药中毒和不良反应的报道,累计病例6061个。按时间划分，上世纪50年代以前仅有26例，而1991～1994年的4年中就有3273例,呈急剧攀升趋势。2003年2月，“含有马兜铃酸成分的龙胆泻肝丸引起严重肾病”的新闻被国内主流媒体披露，在社会和行业内引起轩然大波，人们对中药的安全性的关注达到了前所未有的程度。
中药应用的安全性问题日益严重，造成这种现象的原因是多方面的：
药物本身有毒性是引发药物不良反应的主要原因。中药的毒性具有两面性：一方面是它具有较强的治疗作用和独特的临床疗效,许多疑难杂病离不开它；另一方面临床又很难驾驭使用它，稍不小心就会产生不良反应。
使用不当是引发中药不良反应的首要因素。在对近年来中药不良反应及中毒事件的综合分析后发现，使用不当占引发中药不良反应的首位。概括其原因大体如下：误服伪品，品种混乱，同名异物，剂量过大，炮制不当，配伍不合理，应用时不遵守中医传统的十八反、十九畏、妊娠用药禁忌，选用制剂不当，服用方法不当，个体差异，违反服药期间的饮食禁忌等。不了解这些，有时会出现严重的不良反应。
目前中药的药理和毒理研究大多借用化学药品研究的方法思路。大多数化学药品为单一化合物，其有效成分和毒性成分常为同一种化合物，而中药多种成分共同起作用，联合作用于多个靶器官和“靶点”，其有效成分和毒性成分可能是两种完全不同的化合物，所以中药的安全性评价研究思路、方法、处理分析应该具有特殊性，另外中药毒理学研究需要大量验证工作，并根据研究结果不断地进行修正和补充，因而可以在以下?父龇矫孀龊谜庖还ぷ鳌?
要重视中药不良反应的历史性回顾。对古代文献中有关中药毒性、不良反应、配伍禁忌、饮食宜忌、中毒解救等文献，进行全面系统整理研究；对中华人民共和国成立以来公开发行的中医药期刊、书籍、会议论文、报刊文摘、实验报告中有关中药不良反应等现代文献进行系统全面收集整理，利用合理的分类方法进行分类，建立数据库，供医学研究工作者查询。对国内外有关研究中药安全性评价思路、方法等内容的文献进行收集、分类、归纳、研究，探讨目前中药安全性评价的基本方法，总结经验，吸取教训。
对于不良反应出现频率高的药物(包括单味药、中成药、中西合用制剂)进行实验验证,找出发生的原因，重新评价安全性。根据发生的不良反应类型进行实验设计，通过急性毒性实验、长期毒性实验，从功能、形态上了解药物对整体功能状态、局部脏器功能、形态的损害和恢复情况。对新近发生的大样本不良反应人群进行实地调研，收集有关患者个体、药物、干扰因素等方面的信息，把握第一手资料，然后进行实验验证，科学、公正、客观评价其安全性。
中药安全性评价包括临床前安全性评价和临床安全性评价二大部分。临床前安全性评价是新药评价的主要内容之一，对新药能否进行临床研究起着决定性的作用，是新药临床应用安全与否的重要依据，也为新药临床应用可能产生的毒性反应提供实验依据，主要包括单次给药及反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、依赖性试验、毒代动力学研究、安全性药理研究等；临床安全性评价主要是对中药不良反应进行监测，加大研究力度，积极?沽俅惨┭Чぷ鳎忧恳┦鸵绞Φ呐浜涎芯浚匀繁Ａ俅灿靡┑陌踩陀行А４幼式鹜度氲慕嵌龋纠硌а芯亢推兰墼谡鲂乱┭芯靠⒌姆延弥姓剂讼嗟贝蟮谋壤８菝拦┪镅芯恐圃煨岬淖柿希谛乱┭芯靠⒌乃型度胫校俅睬把芯亢土俅彩匝榉直鹞?40%和39%，其中毒理学研究的费用占临床前研究投入的6%。从国外制药行业目前的实践看，产品的评价、筛选，以及临床试验等阶段和过程，也都是围绕着“安全”和“有效”两个方面来进行的，无疑涉及到许多毒理学问题。毫无疑问，产品的评价报审包括了安全性评价，筛选包括毒性筛选，临床试验包括安全性和毒副作用观察处理等。实际上都是发现毒理学、临床毒理学和管理毒理学的重要研究内容。因此，毒理学研究和评价是整个新药研究开发过程中投入最大的部分之一。
药品的安全性评价是一个发展的、动态过程，一个药物的安全性评价结论，需要在普通或特殊人群等广泛使用条件下进行评价，因此对药品的安全性评价不应以药品的上市为终点，上市后的药品安全性评价也是十分必要的。
到目前为止，中药安全性研究仅局限在对一些有毒中药、中药中有毒成分及其含量问题上，由于“十八反”、“十九畏”的研究深度还不够，对中药或方剂的毒性和不良反应认识程度也不足，尤其是缺乏评价中药毒性级别的客观实验数据，有毒中药所特有的减毒增效限量标准和作用机理尚未有充分的研究。
近年来，随着中药不良反应的增加，许多传统认为没有毒性的中药也发生了不良反应，如单味中药黄连、大黄、延胡索、泽泻、红花、怀菊花、血竭、三七、苦参、天麻、桔梗、陈皮等中成药藿香正气水、银黄口服液、银翘解毒口服液、川贝止咳露、牛黄解毒片等，以及血栓通注射液、刺五加注射液、复方丹参注射液、双黄连粉针、清开灵、茵栀黄注射液、蝮蛇抗栓酶注射液、脉络宁注射液、柴胡注射液等。因此中药安全性的评价应予以重视。对中药不良反应的认识，也不能再局限于传统文献记载的那些有毒中药上，必须吸收、借鉴、研究现代药学研究成果和临床不良反应的报道，在经过科学思维与甄别的基础上，开展药物安全性评价工作，扩大中药毒副作用和不良反应的监测范围，把所有引发过不良反应的中药都纳入研究对象，通过数据库的方式，让广大研究人员了解、预防,并在实际工作中不断补充完善。
1978年美国FDA颁布了世界上第一部药品安全性评价的研究法规——《药品非临床安全研究工作质量管理规范》(简称GLP)，随后，GLP管理规范逐渐成为世界药品安全性评价的通行标准，目前已有约70个国家和地区制定了本国的GLP。而且随着GLP规范的广泛采用，包括的范围已扩大到整个药学、药效学研究，可以说所有的非临床实验研究(质量控制、化学检测、分离提取、药理实验等)都要遵循其管理原则，所制定的SOP(Standard Operation Procedure)也正逐步向GLP规范靠扰。
制定和实施GLP的主要目的，是统一实验数据的收集和整理过程，确保研究资料的可靠性和一致性，加强研究的管理和质量保证，以有助于政府管理部门据此做出科学决策。因此GLP并不是笼统的内容，而是一种具有法律效力、操作性极强的规程和操作细则。筹建符合国际惯例和我国国情的GLP体系是一项系统工程，决非一蹴而就，应该借鉴发达国家的GLP，建立符合我国国情的GLP体系。一旦这种GLP体系建立，我们就能在国际一体化中有发言权和一席之地。因此尽快建立和全面实施符合我国国情而又被国际承认的GLP管理体系，是我国新药研究开发规范化、科学化和国际化的当务之急和必由之路，并已成为我国政府、专家和研究开发机构的共识。但是，我们也同时感到，国内在如何建设和建设什么样的GLP实验室等方面，认知程度还参差不齐，虽然做了大量的工作，但离真正与国际接轨和实质性操作运行还有相当的距离。
加强对中药的药学研究，寻找产生不良反应的成分。中成药多是复方，组成复方的每一味药中又含有多种化学成分，中成药的疗效是药物多层次多靶点产生的综合作用，那么也就造成了产生不良反应的复杂性。只有加强对中药化学成分的研究，搞清有效成分、无效杂质、毒性成分，才能根据发生不良反应的成分，采取相应的措施。若引起不良反应的为无效成分，可在制剂过程中除去。如马兜铃含有马兜铃酸,有肾损害和致癌作用，在制备含有马兜铃属植物的中成药过程中设法除去马兜铃酸，从而避免相应的不良反应。若既是有效成分，又是毒性成分，则应研究其不良反应发生的机理，通过制剂或配伍，避免或减轻不良反应。
随着对中药深入的研究，科研人员在搞清有效成分、阐明药理机制的同时，亦应注重有毒成分、毒性机制的研究，对一些剧毒中草药不仅要测出单次给药的毒性剂量，还要了解长期连续给药产生毒性作用的剂量。要利用现代药理、毒理学的方法对有毒中药进行实验研究,确定治疗量与中毒量之间的关系、急性中毒的剂量、慢性中毒的主要症状和靶器官、中毒机理和解救的方法，为临床用药的安全性监护和药物的毒性防治提供依据。中药安全性评价也受动物药效剂量、提取率、纯化程度及工艺稳定性等影响，在剂量设计、给药、药物供应等方面同样存在一些实际问题。大剂量给药和药物供应有困难，剂量小又显不出一定的毒副反应。因此建立科学合理的实验方法，以全面反映药物的药理和毒理效应是至关重要的。
(张春霞天津中医药大学)
