动物模型是生命科学领域不可或缺的工具，其中，小鼠在人类的研究中发挥了重要的作用，因为它们与人类有很多相似的基因以及分子途径。全世界的研究人员都在用小鼠模型研究人类疾病，包括癌症、糖尿病和心血管疾病等。

但是，究竟什么样的小鼠模型才能在药物研发和临床前研究中发挥有效的作用呢?生命科学哪些领域急需新的、更好的小鼠模型呢?近期，GEN采访了七位相关领域的专家，为我们揭晓了问题的答案。GEN最近采访了七位相关领域的专家，为我们揭晓了这些问题的答案。

这些专家分别是Charles River Discovery的科学顾问Joe Cornicelli、 美国冠科生物技术公司(Crown Bioscience)的总裁Jean-Pierre Wery、Harlan实验室的Philip Damiani和Sheryl Wildt、杰克逊实验室(Jackson Laboratory Repository)的主任Cathleen Lutz、SAGE Labs研发副总裁Xiaoxia Cui以及Taconic研究模型和服务部主任Benjamin August。

GEN：什么样的小鼠模型能够在药物研发和临床前研究中发挥有效的作用?

Joe Cornicelli：真正有用的动物模型是那些与人类疾病表现出相似病症的模型，这些模型可以预测疾病发生的过程，共享相同的发病机理。然而，很少有模型能够真正模拟人类疾病，许多模型都用来验证药物的靶点，还有一些模型是用来预测在治疗过程中可能发生的不良反应。

Jean-Pierre Wery：动物模型最重要的价值是它们的预测能力，即利用模型获得患者对治疗可能产生的反应，包括疗效、毒副作用、吸收程度等。在一种新的病人来源的异种移植(PDX)模型中，研究人员将新鲜的病人肿瘤移植到免疫功能低下小鼠体内，从而测试药物对肿瘤的作用。

Philip Damiani：虽然许多小鼠模型被用来模拟人类的疾病，但是这些临床前的模型并不总是有效，比如，小鼠模型可能无法正常代谢试验的药物。人源化小鼠模型的发展在人类疾病的基础研究和应用研究中有很大的作用。这种模型包含了人的组织或肿瘤，反应了人体的病理状态和生理状态，可以帮助科研人员进一步确认新药的治疗效果。

Cathleen Lutz：我认为，评价小鼠模型的关键是在转化研究中的实用性。首先，转基因小鼠的设计应该尽可能与人类疾病的变异匹配;其次，模型在表型上应该包括一个或多个与对应人类疾病相关的基本病症，再而，深入表征小鼠模型是非常必要的;最后必须要记住的一点是，老鼠终究不是人类。其实，一个好的小鼠模型真正需要的是一个好的研究人员去运用它。

Xiaoxia Cui：如果使用得当，小鼠在功能基因组学和临床前药物研发等领域将会是一个非常强大的模型系统。首先，小鼠的基因组在DNA和转录水平上与人类高度相似，提供了生物相似性;其次，小鼠体积很小，所以使用成本很低，相比体积大的动物用药量较少;再而，小鼠的妊娠时间和寿命短，出生率高;因此小鼠是一个非常经济的模型，在过去的几十年里也已成为主要的模型系统。

Benjamin August：小鼠模型的有效性主要是依据它在研究中的预测价值。此外，了解所用模型的局限性也是非常重要的，因为通常它们只是适合特定的疾病，而不能满足所有类型的研究需要。

GEN：生命科学的哪个领域最需要新改进的动物模型，为什么?

Joe Cornicelli：我觉得是行为和发育障碍领域，例如自闭症谱系障碍(ASDs)。ASDs很难用模型来模拟，部分原始是因为在人体中寻找引发该疾病的原因本身就非常困难。近期，才有科学家找出与ASDs患病风险增加相关的基因，这可能会导致新的动物模型产生。另一方面，病人来源的异种移植(PDX)模型对发展个性化治疗的药物表现出巨大的潜能，小鼠免疫系统的完全人源化将推动这一领域很多的可能性。这种模型可以用于研究自身免疫调节相关的疾病，也可以为评估干细胞疗法的效用提供平台。

Jean-Pierre Wery：我认为是肿瘤领域。在肿瘤治疗中仍有许多没有满足实际的医疗需求，癌症治疗领域临床试验成功率最低的只有5%左右，我们仍需要通过新的模型，开发新的高效药物和治疗方案来挽救无数患者的生命。

Sheryl Wildt：我想到的两个领域是 ADME/Tox测试和肥胖。研究人员需要构建更人源化的小鼠模型来评估新开发的的药物在临床前毒性试验中的吸收、分布、代谢、排泄。这些小鼠模型的体内实验能够清楚的反应药物剂量、浓度、毒性等之间的重要联系。

另外，在过去的30年里，肥胖的人数急剧上升，至少有30个基因被鉴定出于肥胖相关。单基因肥胖小鼠模型无法模拟多基因导致的人类肥胖，因此需要构建新的模型。

Cathleen Lutz：我想到的罕见病领域。世界上有成千上万种罕见病，但是将这些罕见病患病人数加起来，总数就不再“罕见”了。因为在这些疾病研究上投入的资金是有限的，因而相关模型以及药物的开发速度本身就很慢。

基因测序技术的发展让研究人员发现了很多罕见的，甚至独一无二的基因突变。同时，CRISPR 技术的出现也让科学家们在小鼠模型中编辑这些人类突变变得更快、更简单、更便宜。

Xiaoxia Cui：新改进的模型可能对临床前药物的研发最具影响力，我也觉得ADME/Tox测试需要更好的小鼠模型。一个好的小鼠模型，不仅表现在基因水平上，还要在组织学和表型上与人类疾病相似，只有这样才能降低药物在昂贵的临床试验中失败的几率。

Benjamin August：我觉得神经病学领域最需要最新改进的模型。虽然现在有一些啮齿动物模型可模拟其中的几种疾病，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和ALS，但他们都有相当大的局限性。此外，有一个新的研究领域将大大受益于小鼠模型，那就是微生物群落的研究。不过，该领域目前还没有太多可以使用的动物模型，因此也需要新的动物模型。

相关介绍

The Jackson Laboratory建立于1929年，是一个非赢利性的独立研究机构。80多年以来，The Jackson Laboratory的科学家们一直从事基于小鼠的生物医学研究，并在小鼠的繁育、小鼠遗传学和在研究中如何选择运用实验小鼠方面积累了大量的宝贵知识和经验。The Jackson Laboratory被实验动物管理评估认证联合会(AAALAC)认证，其宗旨是通过自身的小鼠遗传学研究为其它研究单位提供资源和教育来共同提高人类的生命质量。

SAGE Labs的全称是Sigma Advanced Genetic Engineering Labs。作为Sigma公司生命科学部的成员之一，SAGE Labs主要致力于基因敲除大鼠模型的开发，用于各种神经，心血管，免疫疾病及毒理实验的研究。SAGE Labs提供的动物模型都是利用锌指核酸酶技术产生。