最近Aduro生物技术公司的环二核苷酸(cyclic dinucleotide，CDN)类干扰素基因刺激蛋白(STimulator of INterferon Genes，STING)激动剂(比如ADU-S100)的一些临床前实验结果刊登在Cell Reports和Science and Translational Medicine等学术刊物上。虽然这类化合物的药学特征还有待改善，但在多个小鼠接种模型中的疗效引人注目。直接注射到多种难治性，转移性固体肿瘤，不仅直接注射的肿瘤消失，其它部位的肿瘤生长也受到明显抑制，甚至还可以预防肿瘤的发生。

干扰素基因刺激蛋白(STING)是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域(dimerization domain，DD)交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体(比如CDN)的刺激后分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素(interferon，IFN)-β和其它多种细胞素(cytokines)的形成。IFNβ的产生是STING活化的标志。

肿瘤微环境(TME)天然免疫的信号传导是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)浸润的关键步骤。其中I型IFN对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用。这样，STING不仅诱导Ⅰ型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用;STING激动剂能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生。

在鼠科动物实验中，一种黄酮类血管破坏剂DMXAA(5，6-二甲基氧杂蒽-4-乙酸)通过激活鼠源STING蛋白，诱导IFN-β和其它天然细胞素(IFN-α， TNF-α， IL-1β， IL-6， and IL12p40)的产生，并有效地抑制多种固体肿瘤的生长。但是该药在一个人体非小细胞临床实验中和标准化疗联合使用未能观察到明显疗效。后来实验证实，尽管人源和鼠源STING蛋白的相似度高达81%，前者基因编码379个氨基酸，后者基因编码378个氨基酸，但DMXAA却无法激活人源STING蛋白。

环二核苷酸(cyclic dinucleotide，CDN)的通式结构见上图，是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激动剂。直接把CDN(比如每只小鼠注射25微克的dithio-(RP， RP)-[cyclic[A(2’，5’)pA(3’，5’)p]]或称ML RR-S2 CDA )注射到B16黑色素瘤、CT26直肠癌、和4T1乳腺癌肿块，不仅导致明显的抑制作用直至肿瘤消失，同时也诱导系统的持久性抗原特异性T细胞免疫，造成动物其它部位未注射药物的肿瘤生长也受到抑制。ML RR-S2 CDA引起多种固体肿瘤微环境的改变，激活有效的肿瘤引发的CD8 +T细胞和持久的疗效。

近年来肿瘤免疫疗法已经成为制药工业的最大开发热点，几乎所有免疫疗法公司的股票都在过去1年有极端乐观的增长，引发投资界对IO泡沫的担忧。除了免疫哨卡抑制剂、细胞免疫疗法取得举世瞩目的成功之外，小分子免疫疗法也引起制药业的关注。今年2月份，施贵宝以12.5亿美元收购了Flexus，而一个只处于临床前阶段的吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)抑制剂是后者的主要资产。近年来大量的研究报道表明STING通路能有效地启动机体的天然免疫系统，是至今为数不多的经多方验证的，能诱导产生Ⅰ型IFN过程的信号传导通路。考虑到DMXAA激活鼠源STING以及环二核苷酸激活人源STING的积极体外/体内实验结果，尤其是CDN对抑制转移性肿瘤的应用潜力。3月31日，诺华宣布以高达2亿美元头款、5亿美元的里程碑付款和5千万美元Aduro股权，和Aduro Biotech合作开发其CDN类干扰素基因激活蛋白激动剂。这些高水平的研究报道、引人注目的体内体外数据、以及制药巨头以巨资合作都表明STING激动剂可能成为又一匹免疫疗法的黑马。当然CDN还处于临床前开发阶段，而且由于干扰素出名的流感样副作用，激活干扰素合成也会带来人体策略性的不良影响。况且CDN还受到给药途径和成药特征的限制，要成为有效的抗癌疗法毫无疑问还要克服许多障碍。