新药研发的大多数项目会以失败告终，现在进入Ⅰ期临床的药物有90%以上不会上市。然而在失败前，任何一个项目无论是发表论文还是科学报告，都有相当令人信服的数据表明这个项目会成功。J. Med. Chem.每年发表上千篇文章报道数以万计的新化合物，但最后能成为上市药物的凤毛麟角。

读这些论文，时常令笔者想起《皇帝的新装》里那两个骗子描述的那件不存在衣服的设计原理和精美色彩的情景，虽然新药研发骗子是极端个例。由于所有人都太希望得到精美的新衣，因而很多时候尽管明知光线昏暗、视力模糊，仍然希望恍恍惚惚看到的东西真是一件新衣。

而无论你把那件新衣描述得多么美好，到Ⅲ期临床时，那个说真话的小孩总会出现。如果有选择，估计有些CEO宁愿像那个皇帝一样光着屁股在大街上走一圈，而不愿失败一个关键Ⅲ期临床。所以，如何在Ⅲ期临床前系统、科学地确保你做的衣服确实存在，是个非常重要的工作。

新药研发要遵循无效推定规则，即任何化合物要假设其无效，所有试验都是试图推翻这个假设。Ⅲ期临床前的所有工作都可看作“去风险”，只有足够“去风险”的项目才能维持制药工业的生存和发展。

不可能100%“去风险”

现在的项目几乎没有可能100%“去风险”，因为现在制药工业关心的疾病极少是单一疾病。比如同样是乳腺癌受体表达、诱癌基因变异，转移情况不同，对药物应答也不同。年龄、性别、种族、并发症、其它药物，都可能影响一个药物真实世界治疗效果。因为很多疾病压根就不是一种疾病;即使是一种疾病，在上述因素和很多尚未被搞清楚未知因素影响下也有不同特性，而现在药物往往调控单一靶点，所以一个新药即使有效也极少对所有患者都有效。

“去风险”的第一步是寻找高度确证的靶点。什么是高度确证的靶点?最理想的靶点应该有不同类型人类基因变异数据的支持。

最近的一个突出例子是PCSK9。PCSK9过度活跃和缺失的人都存在。PCSK9过度活跃者的LDL水平和心血管事件均高于正常人;而PCSK9缺失者的LDL水平和心血管事件均低于正常人，没有其它并发疾病。这表明抑制PCSK9不仅可以安全降脂，还很可能使心血管受益。当然，一出生就缺失某个蛋白，与成年一身疾病后再抑制这个蛋白，是不完全一样的，所以现在PCSK9抑制剂只被批准用于高危病人。对于普通他汀不耐受病人必须有心血管受益的临床数据才能使用。

顺便说一句，等着别人验证靶点帮你“去风险”现在已经行不通。这种所谓me-better项目在现在的支付环境下生存困难。虽然技术风险解除但市场风险剧增，难以作为一个模式存在。

难免误伤与错投

但是，现在优质项目高度缺乏，多数项目没有PCSK9这样的数据，而是依靠动物基因剔除甚至对某些化合物的反应。这些确证数据与人体疾病关联微弱，所以这类项目的开发必须摸着石头过河。一般而言，制药公司会设定某些决策点，即根据关键性实验数据决定项目是继续还是终止。这些所谓go/no go决策，每个项目、每个公司都不同。

对于立项基础薄弱的项目，可能一个关键实验失败即可终止。比如曾经有个治疗精神分裂症的靶点，多巴胺受体的一个亚型D4。这个项目立项的主要根据是当时最有效的药物氯氮平和这个靶点有亲和力。但是，氯氮平和几十个靶点都有较强的亲和力，所以通过D4起效的可能性很小。这类项目有点风吹草动就得停止。反之，像他汀、质子泵抑制剂这些公司坚信的项目，则即使遇到很大挫折也会继续投入。

当然，D4如果继续坚持也可能成功，但企业必须平衡回报、投入和成功可能，误伤优质项目或过度投入劣质项目不可避免。现在如日中天的PD-1抑制剂，2012年以前鲜少认同者;而制药工业在胆固醇转移酶抑制剂已花费约20亿美元，现在看来全军覆没的机会很大。

胜败只在毫厘间

“去风险”的具体执行就是更加个性化，每个公司都有自己的套路。基因泰克有个Sabry法则，即一个项目必须机理明确并有与其相关的生物标记作为临床观测指标，否则不会进入临床开发。而赛尔基因的当家产品是机理模糊、50年代就被合成的沙利度胺及其衍生物。

每个企业对风险的忍受程度不同。笔者印象中，葛兰素和礼来最近10年高风险项目比率较高，而吉利德和施贵宝的晚期项目相对坚固。当然，其中的区别非常微妙，并非职业和业余之别，而是高手间的毫厘之差。

另外，决策质量与市场、监管、支付环境变化也有关联，20年前的优质项目现在可能是个鸡肋。当然，所允许的错误空间同样微小，5%的成功率下你将面临被淘汰，而10%的成功率则可让你成为“武林盟主”。

除了Sabry法则，还有其它一些指南性经验规则。如辉瑞的转化三支柱(靶点组织自由药物浓度、与靶点以预期方式结合、相关药理变化)、Lipinski五规则等，也可作为“去风险”的参考。Ⅱ期临床是“去风险”最关键的一步，合理设计、高效执行Ⅱ期临床试验可以弥补早期工作的一些缺陷。

结语>>>

皇帝的新装只是让皇帝光着屁股走几步，而皇帝的新药对任何企业都是巨大打击。关键Ⅲ期临床失败可以令大公司元气大伤，使小公司家破人亡。

新药研发精彩刺激，很多时候，科学的精彩和潜在的巨大回报让人产生错觉，认为女人都很漂亮、男人都很英俊、所有孩子都在中等以上。然而，新药研发被称作地球上最为复杂的人类活动，成功绝大多数时候站在你的反方向。

因此，清醒的风险评估非常重要，毕竟只有愚蠢和不称职的人，才会欣赏一件子虚乌有的华丽衣裳。