11月20日，《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》等多份意见稿结束意见征集。在记者的采访中，企业普遍反映参比制剂的遴选是一个难题。文件的描述是：仿制药质量一致性评价的对照品，可为原研药或国际公认的同种药物，且依政策导向，新政没有出参比制剂目录，划定的是参比制剂选择的范围。换言之，企业要主动选择参比制剂、主动进行比对研究、主动递交申报资料备案;行业协会可组织同品种企业提出参比制剂的意见，报CFDA审核确定;CFDA可推荐参比制剂。

“时间紧，任务重。现在还存在一些老药国外原研药停产，已经买不到原研药。同一产品、不同批次，质量不同，该怎样选择?对企业来说，找到产品的源头很重要。”人福医药集团医药研究院常务副院长许勇说。

对标国际质量标准

CFDA划定“2018年底前”的时间界限，优先完成2007年10月前批准的基药目录中化药仿制药的口服固体制剂，这意味仿制药质量一致性评价要以倒计时的决心和紧迫感推进。中国食品药品检定研究院副院长张志军指出，后续阶段将用10-15年时间进一步对2007年10月前批准的其他仿制药及其后批准的质量和疗效不一致的仿制药进行评价。

许勇表示：“仅在基本药物中，仅570个化药品种就涉及3.3万个批文，2400余家药品生产企业，工作量巨大。但企业的经验少，没有现成的经验可借鉴。况且，经过评价将有一批药品因达不到要求而退市，触及企业的实际利益必将承受巨大的压力。”他说，这对一些原来以市场占有量大的产品作为参比制剂的厂家来说，查文献等将成为今后的重点。目前首批75个仿制药品种与原研药参比制剂展开质量比对，后续仍需要配套方案。

意见稿留出了余地。这就要求企业从最开始的处方筛选、生产工艺条件及质量研究等方面着手，分析原研制剂或参比制剂的有关文献。

一位不愿具名的国内企业高管对记者说：“如果仅靠生产企业来探寻参比制剂很有难度。对部分反映内在质量特征的关键指标，如特征性杂质、原料晶型、辅料等需要重点加强。重要的是，找到原研药后，如何做到与原研药的质量一致，质量标准也是一个问题。”

当前CFDA发布的相关指导原则，并未有针对改剂型、改规格的仿制药质量一致性评价实施细则。专家表示，“这个工作量很大，有些老药的原研及获得参比制剂地位的相关信息根本查不到，这也很棘手。”

全面对比研究

从政策面来说，存良去莠、扶持优秀企业并使医药行业获得良性发展。开展仿制药质量一致性评价既可淘汰很多不达标的低质药给优质产品腾空间，又能提高仿制药基础研究的门槛，减轻CDE的审评负担。

怎么评价仿制药与原研药质量和疗效一致?从意见稿来看，普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。

“BA和BE研究是评价制剂质量的重要手段。”前述高管对记者说，国家对仿制药的要求逐渐提高，企业的研发任务加重，几乎全部化药品种都需要完成一致性评价工作。对少数研发实力强的企业来说，可独立完成研发申报工作。他认为，很多生产厂家不能一肩挑，大部分更有可能与专门的研发机构或CRO公司来共同完成。

对业内广泛关注的一致性评价方法问题，张志军曾指出，根据药品品种的特性采用适宜的技术方法，如口服固体制剂采用体外溶出曲线对比法。亦可在此基础上采用体内方法进行后续评价，国家鼓励体内评价。意见稿中的“全面对比研究”，至少需要进行杂质谱和溶出曲线的研究。

许勇表示：“一致性评价中溶出度谁来复核?对一致性评价中参比制剂的溶出曲线，即使厂家产品的溶出曲线与参比制剂一致，某种程度上仍不等于两者质量一致。在审评方面，具体的流程如何，还需要配套政策。”