时间过得总是很快，这不12月马上就要开始了，2015年也马上就要过去了，迎接我们的将是崭新的2016年，2015年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science(CNS)依然刊登了很多亮点耐人寻味的研究，本文中小编就盘点了2015年Science杂志发表的一些非常有意义的重磅级亮点研究。
【1】Science：科学家发现对抗“超级细菌”的“超级英雄细菌”
随着人们对耐抗生素的"超级细菌"关注度逐渐提升，Salk研究所的科学家们也许找到了能够解决这一难题的办法——即肠道部位寄生的、有时会移动到其它器官组织的"超级英雄"细菌。这些细菌能够减轻感染带来的长期负面效应。
在最近一期发表在《science》杂志上的一篇报告类文章中，salk研究所的研究人员发现小鼠微生物组中的一类大肠杆菌能够提高小鼠对肺部以及肠道感染的耐受性，具体体现在一般小鼠在受到感染时肌肉组织会出现消解，这一类细菌能够有效阻止这种情况的发生。如果人类体内能够找到具有相似特征的细菌，我们就有办法治疗由抗生素耐受性细菌引发的感染类疾病，比如脓毒症等。
"一直以来，我们对于治疗微生物感染的方案都集中在消除这些微生物上，然而真正具有致命性的并不是微生物感染本身，而是感染进一步引发的副效应。"该研究的主要作者，来自salk研究所的助理教授Janelle Ayres说到。
【2】Science：颠覆经典!血细胞生成新理论
近日，由Dr. John Dick领导的研究团队发现了人类血细胞生成的新理论，推翻了自上世纪60年代形成的观点，相关研究结果发表在国际学术期刊Science上。
经典的血液生成理论认为，不同的血细胞谱系通过一套逐级分化方案得到生成，这套分化方案开始于多能干细胞，之后形成寡能干细胞和单能干细胞，分化潜能得到逐步限制，最终通过这种自上而下的分化方式形成不同类型的血细胞。
Dr. John Dick这样说道：“这项研究表明，我们原以为我们已经了解了经典教科书理论，但现在研究结果证明那些理论可能并不正确。通过一系列实验，我们最终发现了造血干细胞如何快速形成各种类型的血细胞。”
【3】Science：科技改变生活——男用避孕药
近日，一项发表于国际杂志Science上的研究论文中，来自日本的科学家发现，帮助抑制器官移植患者机体免疫系统反应的两种药物或许在未来可以作为男性用的长期避孕药丸。这两种药物分别为：环孢霉素A(CsA)和FK506(他罗利姆)，其被给予器官移植受体患者来帮助降低新移植器官的排斥反应。
研究者表示，这两种药物可以通过抑制机体免疫系统制造动员T细胞发动攻击的特殊蛋白来发挥作用，尤其是这两种药物可以通过抑制钙神经素酶来发挥作用。通过对小鼠进行研究，研究人员仅在精液中鉴别出了一种特殊版本的钙神经素，这种特殊版本包含着一对蛋白质，即PPP3CC和PPP3R2，为了探究这两种蛋白的作用机制，研究者制造了不能表达PPP3CC蛋白的雄性小鼠，随后对这类小鼠进行研究来观察其和其它正常小鼠的差异。
结果表明，这种敲除小鼠可以和雌性小鼠发生关系，但雌性小鼠并不会怀孕，因此这就意味着PPP3CC蛋白的缺失会使得雄性小鼠不育;随后研究者通过进一步研究发现，来自敲除小鼠的精子可以到达雌性小鼠的卵巢，尽管相比正常小鼠而言精子的数量明显下降了，但精子量足以让雌性小鼠怀孕。
【4】Science：争议中的“人兽胚胎”研究
人兽胚胎是一种嵌合体(chimera)，所谓嵌合体是指含有不同动物细胞的组织生命体。“Chimera”这个单词来源于希腊神话中的怪物，厄喀德那和堤丰的后代，它拥有羊身、狮头(赫西奥德的《神谱》中记载有说它有三个头)和蛇尾，会喷火，最终被骑着飞马的贝勒洛方所杀。中国人自称龙的传人，殊不知龙也是一种嵌合体，因为它“角似鹿、头似驼、眼似兔、项似蛇、腹似蜃、鳞似鱼、爪似鹰、掌似虎、耳似牛”。
如下图所示，科学家在实验室中制造的人兽嵌合体通常是指将人胚胎干细胞注入到动物胚胎中，人胚胎干细胞和动物胚胎发生融合，再将胚胎植入动物子宫中，如果胚胎能够顺利发育成熟的话，那么生产出来的动物就会含有人类的细胞。可以想象如果有一头猪长了一颗人的心脏，那么这无疑会给那些心脏衰竭，急需心脏移植的病人带来希望。然而当你杀掉一头长了人心的猪的时候，你到底是不是在谋杀?法律伦理的边界在哪里?
【5】Science：女性福音——“伟姐”(女用伟哥)背后的故事
男人有“伟哥”(Viagra)助力重振雄风，而现在，针对女性人群的“伟姐”也将开始市售了。这种性欲增强药物——氟班色林(flibanserin，商品名Addyi)在上周终于通过了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，并迅速成为了热议焦点。提倡者和质疑者们对“伟姐”的态度各种各样——建议、谨慎、批评、犹豫、好奇、围观。但究竟Addyi如何激发女性性欲，似乎大家仍然不太清楚。
这个药物有很长的背景故事。最初于1995年，药理学家Franco Borsini和一组意大利的研究人员将其作为抗抑郁药进行了测试。在那时，氟班色林被认为能够调节神经递质。具体地说，他们认为该药物能调节影响情绪三个关键神经递质：五羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素。而临床试验发现它对减轻抑郁没什么效果，却似乎对情绪影响更明显，只是这种情绪的变化并不是研究者所期待的。早期试验让临床医生了解氟班色林对性健康的作用更加突出——女性受试者的亚利桑那性体验量表(Arizona Sexual Experience Scale)分数增高。这个评分表要求参与者评价他们对各种性相关问题的满意度，比如参与者性欲望的频率和强烈程度。
【6】Science：为什么农村孩子不易过敏?
发表于国际杂志Science上的一项研究论文中，来自法兰德斯大学联办生物技术研究院等处的研究人员通过研究阐明了个体暴露于农场灰尘与个体机体受保护抵御哮喘症和过敏症之间的因果关联，该研究或可帮助研究人员开发新型抵御哮喘症及过敏症的疫苗。
很多年以前研究者就发现从小生活在农场的儿童或许会受到天然保护来抵御机体哮喘症和过敏症的发病，然而截止到现在科学家们并不清楚发生这一现象的原因是什么?研究者Bart Lambrecht表示，本文中我们阐明了农场灰尘和个体免于哮喘症和过敏症之间的因果关联，我们通过将小鼠暴露于来自德国和瑞士的农场灰尘提取物中发现了这一现象的机制，随后的相关研究表明，小鼠可以完全被保护来抵御灰尘中的螨过敏，而螨过敏是引发人类过敏症的常见原因。
【7】Science：免疫细胞杀敌新策略
近日，刊登在国际杂志Science上的一项研究论文中，来自美国罗切斯特大学的研究人员通过研究表示，就好象成群飞翔的鸟儿能够学会如何节约能量，蚂蚁能够开创殖民地来保护蚁王，免疫细胞也会参与协调行为来清除消灭机体中的病毒，比如流感病毒等。
文章中，研究者首次揭示了免疫细胞如何发挥作用来达到其目的地—感染或损伤位点，当机体处于开放状态时，病毒或细菌就会占据多个机体位点：肺部、咽喉、皮肤、胃部或者耳朵，而杀灭外来入侵者的免疫细胞如何达到病毒或细菌的据点让研究者非常着迷。于是研究者通过研究发现，一种免疫系统的第一反应员—中性粒细胞就是关键，中性粒细胞在感染数小时内可以到达损伤部位，并且留下多种化学踪迹，名为T细胞的杀伤性免疫细胞就会利用这些化学踪迹来寻找损伤位点并且最终杀灭入侵者。
【8】Science：乳腺癌治疗新风向——“铜”
人体中有几十种酶需要利用或者结合铜以发挥作用——金属捐出或接受电子时能催化关键生物化学反应。而肿瘤，可能属于特别依赖于金属的类别。比如说铜元素能促进血管生成，而血管的生长是伴随着肿瘤的膨大。瑞士Friedrich Miescher Institute的Nancy Hynes在2014年的Science Signaling就报告了铜结合并激活酶Memo，使肿瘤细胞能够独立移动，从而转移。
同在2014年，杜克大学研究组在Nature报道了突变的BRAF蛋白的信号转导需要铜，BRAF蛋白驱动一半的黑素瘤和许多其他癌症的信号。杜克大学最近还推出了I期临床试验，在黑色素瘤患者中试验BRAF抑制剂结合anticopper药的效果。哥本哈根大学Janine Erler发现了铜的另一个作用，含铜酶，称为赖氨酰氧化酶样2(lysyl oxidase-like 2)为癌细胞传播创建胶原蛋白支架。在在乳腺癌患者的临床试验中，使用铜螯合剂，该酶的水平下降。杜克大学药理学家Donita Brady说：“也许我们会发现一些特定类型癌症，它们更容易受到铜相关的通路的影响。”
【9】Science：HIV衣壳蛋白惊现水结构，抗艾药物新思路
全球约有35万HIV感染者，而HIV一直在不断地适应并发生变异。为了应对这一情况，科学家们试图找到清晰的HIV关键蛋白质，并解释其在病毒生命周期至关重要的作用。有了蛋白质的清晰图像，科学家们能够更好地了解身体如何对抗病毒，以帮助未来生产新的，更有效的抗病毒药物。在最近几年，科学家已经使用各种技术来确定HIV衣壳蛋白的结构。
Stefan Sarafianos是密苏里大学医学院分子微生物学和免疫学副教授，他和他的团队一直在确定衣壳蛋白在自然状态下的的详细结构图像。衣壳充当HIV病毒的“隐形斗篷”：病毒正在一个敌对的环境中复制的时候，它能帮助隐藏病毒的遗传信息。衣壳的稳定性微改变是感染成功的关键：太稳定的衣壳外壳，内部的“货物”就永远不会被正确传递;不够稳定的衣壳，其内容物会被身体的免疫防御检测，触发抗病毒反应。所以说衣壳的稳定性是攻克HIV一个关键。
【10】Science：为何HIV候选疫苗不能抵御感染?
近日，刊登在国际著名杂志Science上的一项研究报告中，来自杜克大学等处的研究者通过研究揭示了为何艾滋病病毒疫苗试验联盟(HVTN)505临床试验中使用的候选疫苗不能够有效保护机体抵御HIV的感染，尽管其可以潜在诱导机体产生抗HIV的抗体，这种特殊疫苗可以刺激抗体识别HIV及肠道中发现的微生物(部分是机体的微生物组成员)。
研究者表示，这些抗体的出现是因为疫苗会增强机体对肠道微生物存在的抗体效应，这或许可以帮助解释为何HVTN 505候选疫苗并不能够很好地发挥作用;然而理解候选疫苗不能保护机体抵御HIV感染的机制或许可以为后期HIV疫苗的研究提供很好的思路和线索。
【11】Science：人类基因突变地图
近日，刊登在国际著名杂志Science上的一篇研究论文中，来自华盛顿大学的研究人员通过研究表示，不同种族个体之间的遗传差异或许主要取决于名为基因拷贝数变异(CNVs)的结构元件，相比其它基因特性，比如单核苷酸突变(SNVs)而言，基因的拷贝数变异此前并没有被科学家们仔细研究过，因为研究者很难对基因拷贝数变异进行遗传测序。
文章中研究人员对236名个体进行研究，分析了参与者的基因拷贝数变异(CNVs)和单核苷酸突变(SNVs)，研究者表示，基因拷贝数变异的中等大小被鉴别为7396个碱基对，随后他们对每一个基因组都进行了深入细致地测序研究并且获得了大量的基因组数据;利用测序数据研究人员就可以重建大约20万年前的人类祖先的基因组，并且将其同黑猩猩和猩猩的相关基因组序列进行对比。
对比分析后研究者发现，在远古的人类祖先的基因组中至少有4000万个额外的DNA碱基对，而这些碱基对在现代人的基因组中并未发现，这些序列中的一部分保留在多个现代非洲人机体中，这就说明额外序列的缺失或许是人类从非洲大陆迁移出去所造成的。
【12】Science头条：你的皮肤里早已有癌症突变
根据最近发表在Science的一篇研究分析，经常暴露于紫外线下的正常皮肤含有许多潜在的致病突变，包括至少6种癌症相关基因。英国Wellcome Trust Sanger Institute的研究人员研究了无癌的眼睑皮肤样本，发现上百个克隆细胞群穿插在整个正常组织，而重要的是，就这么小块的皮肤组织里的细胞里含有的癌症关联的突变。
为了找到体细胞突变是如何聚集在正常组织的，由Campbell和Philip Jones带领的剑桥大学医学研究中心癌症部，从暴露阳光下的眼睑真皮组织取样234个进行活检。这些样品来自四位55到73岁之间的健康人，他们在眼睑整容手术过程中去除了部分的眼睑组织。
采用能够捕获稀有突变的技术，该团队测序的74个与皮肤和其它癌症基因的外显子，以及一个活组织样品的全部基因组。研究人员选择采样皮肤细胞部分原因是有证据表明，正常皮肤中含有肿瘤抑制基因p53突变的细胞克隆。
【13】Science：一滴血检测病毒感染史
霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究人员开发了一项新的技术，使人们有可能通过一滴血来检测目前和曾经任何已知人类病毒的感染情况。这个方法称为VirScan，是一种有效的测试病毒感染的替代诊断方法。文章发表在最新一期的Science杂志上。
VirScan工作原理是筛查血液中存在的针对任何206种已知感染人类的病毒的抗体。我们的免疫系统在检测到病毒首次入侵的时候，会产生病原体特异性抗体，即使病毒感染清除后，它仍然可以继续生产那些抗体持续几年或几十年。所以说VirScan不仅能识别免疫系统正在积极应对的病毒感染，而且还提供了个人过去的感染史。
【14】Science：HIV家族树可揭示病毒传播机制
HIV病毒非常善于躲避免疫系统的追踪同时也让HIV的疫苗研究停滞不前。这种“特异功能”或许也正可以成为HIV病毒的致命弱点。
最新一期的《Science》发表了一篇评论文章，分析了如何通过分析HIV病毒的家族进化树来研究病毒的传播扩散。HIV病毒是一种RNA病毒，变异速率很快。这就导致每一代的新的HIV病毒和他们的父辈在遗传物质上略有差异。如果两株分离的HIV病毒遗传物质的核酸序列越接近，他们可能越晚从共同的祖先那分开。了解到这样信息，我们可以追踪病毒的传播扩散方式，进而制定精准的干扰治疗策略来针对HIV病毒。
这个方法的核心假设是，如果两个人携带的HIV病毒的核酸序列差异小于1.5%，那么很可能这两个人来自于同一个“传染群体”(transmission cluster)，他们HIV感染事件是密切相关的。通常认为，HIV病毒在传代过程中的突变率是恒定的，研究者可以据此构建一个生物分子钟来估算携带者是何时感染病毒的。再结合在同一个地理区域内的HIV携带者那得到的信息，研究者能够构建类似航线图那样的图像来估测HIV病毒的传播方向和速率。已经有几个课题组进行了类似的研究。
【15】Science：科学家有望开发出强效的HIV疫苗
近日，一篇发表在国际杂志Science上的研究论文中，来自贝丝-以色列-迪肯尼斯医疗中心 ( Beth Israel Deaconess Medical Center )的研究人员通过研究开发出了一种新型的HIV-1疫苗方案，其包含了一种由纯化的包膜蛋白增强的病毒载体，这种新型疫苗可以为一半已接种的非人类灵长类动物提供完全的保护作用，来帮助抵御猴免疫缺陷病毒(SIV)的六重攻击，SIV是一种和HIV类似的可以感染非人类灵长类动物的病毒。
基于临床前的研究数据，这种新型疫苗策略的HIV-1版本目前正在进行1/2a阶段的国际临床研究;研究者Dan H. Barouch说道，此前我们研究发现，基于腺病毒载体的HIV-1候选疫苗可以针对SIV提供部分保护作用，而本文中研究者进行了两项最新研究，他们评估了由纯化的包膜蛋白增强的26型腺病毒(Ad26)载体疫苗给机体提供的保护效力。
【16】Science封面故事： 快速3D打印技术
最近著名的《科学》杂志以封面文章的形式报道了革命性的3D打印技术。这种技术在连续的液态界面上利用可调控的光化学反应将3D模型变成一个实物模型，比如封面图片中的埃菲尔铁塔。紫外光可以触发液态树脂发生光聚合反应，然而氧气的存在却会抑制这样的反应。通过在这两者之间寻找一个平衡，研究人员可以从一个液态树脂中生长出一个物件来，相比于传统一层一层的3D打印技术，该打印的速度可以提高25到100倍。
【17】Science： 癌症免疫检查点疗法展望
免疫检查点疗法(immune chenkpoint therapy)是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。在最新一期的《科学》杂志中，来自美国MD.Anderson癌症中心的Padmanee Sharma与James P. Allison通过一篇综述文章分析了免疫检查点疗法的发展趋势。
目前，免疫检查点疗法已经加入了由手术，放疗，化疗，靶向治疗等组成的"抗癌大军"中。由FDA批准的三种免疫疗法药物中，一种是特异性结合T细胞表面CTLA-4受体的抗体类药物，叫做ipilimumab，于2011年得到批准。另外两种是特异性结合T细胞表面PD-1受体的抗体类药物，分别叫做pembrolizumab与nivolumab，于2014年得到批准。
【18】Science：抗病毒药物研发需要另辟蹊径
尽管目前可以导致人类疾病的病毒有数百种之多，而被批准的抗病毒疗法只有不到10种。大多数被批准的抗病毒药物针对的是病毒持有的酶类物质，包括蛋白酶与DNA聚合酶等。这类直接作用于病毒的抗病毒药物(direct acting antivirals，DAAs)在治疗HIV与丙肝病毒的过程中获得了巨大的成功，然而这一方式在推广时受到很大限制，尤其是一些反复流行的，目前没有很好的针对性疫苗或抗病毒疗法的病毒类型。
常规研发得到的DAA类药物主要的缺陷在于其覆盖面太窄。对于一个药来说，20亿美元的金钱成本与10到12年的研发周期使得这一研发思路变得既昂贵又低效。另外，由于病毒的出现往往是不可预测的，这一研发思路很难对全球的人类健康提供充分的保护。最后，常规的，单一类型的DAA类药物很容易使得病毒快速产生耐药性。
【19】Science：做爱的代价
两性之间的相互作用产生的自然选择是导致地球上物种多样性的原因之一。这种相互作用能够使得不同性别的物种发生动态的协同进化，例如雄性的鸟类在求偶过程中令人咋舌的行为以及雄性昆虫较少的美丽的交配附肢。然而交配行为影响的不仅仅是动物们的性生活。比如，人为地干预动物的性选择过程可能会导致天然物种的缺失，雄性动物对雌性动物的不当骚扰会提高该物种灭绝的风险。Science最近一期的文章中刊登了Mitchell等人研究的关于蚊子的性进化过程对人类健康的影响
该文章揭示了蚊子性进化的一些特征中为传播疟疾提供了便利。这些特征包括：雄性蚊子进化出一种叫做"交配囊"的东西，这种东西可以向雌性蚊子体内传输除精子以外的体液成分，其中包括一种叫做20E的激素类物质。20E作用于雌性蚊子的生殖腔内，可以引发一系列生理反应促进卵细胞的分裂并且降低该雌性蚊子与其他雄性的交配率。
【20】Science：人类蛋白质图谱分析大进展
最新一期的Science公布了基于人类蛋白质图谱的大分析结果，包括与癌症相关的详细蛋白质图片，血液中蛋白质种类和数量，以及市场上被批准的所有药物所作用的目标蛋白质。
人类蛋白质图谱(The Human Protein Atlas)，是由Knut and Alice Wallenberg基金会于2014年11月支持的一个大型跨国研究项目。近期他们又开放了一个以人器官组织为基础的蛋白质图谱数据库。基于1300万个注释的图像，整个数据库涵盖了人体中的所有主要组织和器官的蛋白质分布，也标注了仅表达在特定组织，如脑，心脏或肝脏的蛋白。作为一个开放的数据资源，这个数据库提高了对人类生物学的基本见解，更有望帮助推动新的诊断和药物的开发。
【21】Science：颠覆教科书知识 首次发现不通过DNA转录翻译过程制造产生的蛋白质
翻开任何一本生物学教科书，首先我们要学习的就是机体的DNA可以给出制造蛋白质的指令，而蛋白质在机体多种功能的发挥中扮演着重要的角色;近日，一项刊登于国际杂志Science上的研究论文中，来自犹他州大学的研究人员通过研究首次揭示，制造蛋白质的氨基酸可以在没有DNA指令及信使RNA信息存在的情况下进行装配生成，该研究或将修改教科书中对蛋白质产生的说法。
研究者Peter Shen说道，这项研究非常有意义，同时其也反映出了生物学领域的博大精深。核糖体是蛋白质装配的机器，其可以根据特殊的遗传代码将不同的氨基酸连接起来，有时候当核糖体出错时其就会停止蛋白质的装配制造;本研究中，研究人员揭示了一种名为Rqc2的蛋白质的新角色，该蛋白质从酵母到男性等机体中都存在，在不完全蛋白质被循环之前，Rqc2可以促进核糖体将两种丙氨酸和苏氨酸(共20个)不断添加到不完全蛋白质上。
