“成功的仿制药离不开扎实的研究。”在近日召开的2016年ISPE中国春季年会上，聊城大学生物制药研究院院长韩军打了一个有趣的比喻，“企业千万不要有热剩饭的想法，一致性评价相当于重新做一锅馒头，以前可能用的是炒锅，现在要用蒸锅把馒头做好。”

随着CFDA陆续颁布一系列具体指导原则及征求意见稿，仿制药一致性评价引起业界关注。会上，各领域专家就企业如何面对BE试验等热点话题进行探讨。

豁免要谨慎

“未来临床批件和生产批件将不再重要，通过BE试验将成为黄金标准。”对于不久前下发的《人体生物等效性试验豁免指导原则(征求意见稿)》，韩军认为BE(生物等效性)试验豁免需要辅料影响、成比例处方溶出试验等方面足够的数据支持，企业应当慎用。

他表示，按照CFDA此前发布的政策，已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药在国内按照新药品注册分类进行申报，批准上市后将被视为通过一致性评价，这也意味着国际化制剂产品可以避免或绕过BE、API等问题，联亚、华海、恒瑞、齐鲁等涉足制剂出口的企业将迎来利好。据其不完全统计，截至2016年4月11日联亚和华海已分别在美国上市21个和19个产品。

据礼来全球质量实验室高级质量技术指导员Amy R.Barker介绍，很多国家提供关于体内生物豁免、体内生物利用度、生物等效性研究的指导手册，但这类文件只是作为行政规范进行推荐，其他方法若能获得足够的证据支持也可能被接受。“应用生物豁免时，体外数据可提供一个测试样品与对照样品的合理比较。”

原国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)资深审评员张玉琥强调，餐后BE研究不应被忽视：“不同制剂之间由于处方工艺的不同，食物对其释药及吸收的影响可能不同。虽然空腹服药生物等效，但也可能出现餐后服药不等效的情况。其中，缓释制剂不能豁免餐后BE研究。”他建议企业在设计多规格制剂试验时，可以最高规格进行空腹及餐后给药BE试验。

临床机构承接难

下一阶段仿制药一致性评价面临的问题将是，如何利用有限的临床试验机构完成BE试验。我国临床试验普遍依托符合GCP、GLP等认证标准的医院开展，大多数获得认证的医院为三甲医院，而承接临床试验并非医院主要收入来源，并且BE试验以药动学参数为主要评价指标，医生无法获得一般临床治疗性试验的科研价值，积极性也大打折扣。

一位与会专家介绍，国外临床试验普遍由专业机构承担，某中东国家的临床试验机构每年可完成上百个临床试验，其中大部分为BE试验。

该专家指出，专业的临床试验机构可以独立承担生物样本分析等测试，有利于更好地控制临床试验过程的质量水平。“国内医院生物样本分析大部分为外包，并且GCP检查员相当一部分来自临床医生，实验室质量管理体系有待提高。而世卫组织的GCP检查员同时是GMP检查员，从质量管理体系角度来看，同样的检查员能够保证相关要求一致，在各个方面确保每一个临床试验按照规范和要求展开。”

我国《药物临床试验机构资格认定办法》规定，申请临床试验机构资格认定的医疗机构需满足已取得医疗机构执业许可，以及申请资格认定的专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致等条件。就目前来看，通过建立非医院的专业临床试验机构来满足BE试验需求尚行不通。

BE尽早纳入研发

会上，不少专家建言，企业不仅应当主动完成BE试验，也应在现行BE试验技术指导原则的基础上及时调整研发策略。

上海市徐汇区中心医院临床研究中心科学总监张侃音指出：“在体内生物等效性已被明确定义为仿制药一致性评价标准的背景下，制剂研发人员需要把BE作为新的目标。仿制药的产品开发与生物等效性研究包括药学、临床药理、生物分析、法规等诸多科学与经验，两方面研发人员的沟通与对接有助于仿制药的成功研发。”

韩军也表达了类似观点，他认为药物研发人员应当思考如何把溶出试验和BE试验结合起来，如何放大生产BE研究的临床批次等等。“企业可以尽早着手研发RLD、API、辅料、工艺、生产以及BE相对简单的产品。”